Entre riscos e benefícios

Entre riscos e benefícios O uso continuado de antidepressivos por crianças e adolescentes pode levar a alterações imprevisíveis na química e na estrutura cerebral. O tema preocupa autoridades de saúde e divide a opinião dos médicos por Paul Raeburn Em fevereiro de 2004, o corpo da universitária Traci Johnson, de 19 anos, foi encontrado no banheiro de uma clínica, preso por uma echarpe ao cano do chuveiro. O motivo pelo qual a jovem acabara com a própria vida era um mistério; a família e os amigos disseram que ela não apresentava sinais de depressão ou descontentamento. Semanas depois, porém, tornou-se suspeito o fato de Traci ter sido voluntária em um ensaio clínico de uma droga antidepressiva. Os pesquisadores da empresa Eli Lilly notaram, então, que outros quatro pacientes, que haviam recebido o mesmo medicamento em estudos clínicos semelhantes, também haviam se suicidado. Em outubro do mesmo ano, o FDA, departamento americano de controle de alimentos e medicamentos, determinou que as embalagens dos antidepressivos tivessem advertências, em tarja preta, sobre o risco de suicídio entre crianças e jovens tratados com esses fármacos. A morte de Traci e a advertência do FDA chamaram atenção da opinião pública para a dificuldade de tratar a depressão em populações mais jovens tema sobre o qual muitos médicos ainda divergem. O psiquiatra Graham Emslie, do Centro Médico da Universidade do Texas em Dallas, foi um dos primeiros a usar, na década de 80, esse tipo de droga em crianças e adolescentes gravemente deprimidos que, segundo ele, corriam risco de vida. Na época, o Prozac havia acabado de ser lançado e estava se mostrando muito eficaz no tratamento de adultos. Apesar disso, ninguém sabia dos seus efeitos no cérebro em desenvolvimento. Frustrados com a falta de alternativas, no entanto, Emslie e mais alguns psiquiatras começaram a prescrevê-los para uso pediátrico, na esperança de que os benefícios fossem maiores que os riscos, ainda que não existisse evidência alguma a favor dessa hipótese. Apesar das incógnitas, o uso de antidepressivos em crianças e adolescentes explodiu durante os anos 90. Segundo a farmacêutica Julie M. Zito, da Universidade de Maryland, cerca de 1,5 milhão de indivíduos menores de 18 anos estão sendo tratados com essas drogas nos Estados Unidos (ver quadro na pág. ao lado). ALÍVIO INSTANTÂNEO Pesquisas recentes sugerem, entretanto, que o suicídio é apenas um dos riscos potenciais do tratamento farmacológico da depressão. Há evidências de que o Prozac e outras drogas semelhantes podem interferir no processo de desenvolvimento e maturação do cérebro infantil. Embora os estudos não sejam conclusivos, alguns especialistas acreditam que nesses casos seja não propriamente um tratamento, mas a troca de um diagnóstico por outro. Muitas crianças que tomam esses medicamentos conseguem alívio de curto prazo para, mais tarde, desenvolverem outros problemas psíquicos. O psiquiatra Amir Raz, da Universidade McGill em Montreal, é um dos principais críticos do uso continuado de antidepressivos em crianças e adolescentes. “O cérebro humano está em franco desenvolvimento nas primeiras duas décadas de vida”, diz. “A exposição a esses fármacos pode afetar a formação de circuitos neurais importantes, sobretudo os relacionados à regulação das emoções e do stress.” Prozac, Cipramil, Zoloft e Paxil são algumas das marcas comerciais de drogas que pertencem à classe terapêutica dos chamados inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS). São moléculas que impedem que esse neurotransmissor seja recapturado na fenda sináptica, o que conseqüentemente prolonga seus efeitos nos receptores dos neurônios pós-sinápticos (ver quadro na pág. 70). Raz acha má idéia interferir nos níveis de serotonina de crianças e adolescentes, pois, além de ser um neurotransmissor, ela age também como fator de crescimento neuronal nos primeiros anos da vida, seja estimulando a formação de sinapses, seja modulando a resposta aos eventos que, na idade adulta, são responsáveis pelo stress. Além disso, a serotonina pode ser encontrada fora do sistema nervoso central, cumprindo outras funções fisiológicas. Portanto, os antidepressivos ISRS, administrados durante esses anos críticos de desenvolvimento, poderiam alterar a função cerebral de forma imprevisível. Há até bem pouco tempo prevalecia a idéia de que o sistema nervoso central crescia rapidamente durante a infância e estaria com todos os seus circuitos prontos e acabados por volta dos 12 anos. “Esse é basicamente o mesmo raciocínio ensinado até hoje nas faculdades de medicina e psicologia”, diz o psiquiatra Jay Giedd, do Instituto Nacional de Saúde Mental, Estados Unidos, um dos pesquisadores cujos trabalhos pioneiros demoliram essa velha concepção. O que se constatou, explica Giedd, é justamente o contrário: o cérebro adolescente é um canteiro de obras que passa por contínuas mudanças e remodelamentos até, no mínimo, os 25 anos. Usando técnicas de imageamento cerebral, Giedd e outros cientistas mostraram que a substância cinzenta - que concentra o corpo celular dos neurônios se expande extraordinariamente nos pré-adolescentes. Já na puberdade, no entanto, boa parte dela é podada - o cérebro descarta neurônios e sinapses de que já não mais precisa. Algumas conexões neuronais são fortalecidas e outras, enfraquecidas. Uma jovem estudante de piano, por exemplo, fortaleceria as conexões da parte auditiva do cérebro. Algumas dessas mesmas conexões poderiam diminuir num aluno com talento para matemática, enquanto, por outro lado, sinapses relacionadas ao pensamento abstrato ganhariam força. Trata-se, na verdade, de uma versão neurológica da velha lei do uso e desuso. Esse processo ainda não é bem compreendido; mas se o cérebro adolescente ainda estiver em formação, remodelando-se em resposta a estímulos externos, então talvez inundá-lo com drogas que afetam os circuitos de serotonina pode ser uma péssima idéia, segundo diversos pesquisadores. A preocupação não é apenas teórica. Algumas evidências dão apoio ao ponto de vista de Raz, como a do estudo realizado pelo psiquiatra Jay A. Gingrich, do Instituto Sackler de Psicobiologia do Desenvolvimento da Universidade Colúmbia. Gingrich usou camundongos geneticamente modificados para que não tivessem a capacidade de recapturar a serotonina na fenda sináptica. “Nós queríamos animais cujo cérebro fosse parecido ao das pessoas tratadas cronicamente com Prozac”, explica o psiquiatra. Obviamente, eles deveriam estar livres de qualquer coisa parecida com depressão e ansiedade. Como não podia conversar sobre sentimentos com os animais, Gingrich aplicou testes de stress, pois a dificuldade de lidar com estímulos estressantes é uma característica importante da depressão. Ele instalou no chão, num dos cantos da gaiola, uma placa metálica que dava choque. Os camundongos saudáveis rapidamente aprenderam a evitar essa região. Já os geneticamente modificados não conseguiram fazer o mesmo, ao contrário, costumavam “congelar” de medo e levar muitos choques. Reagiam como se tivessem algum tipo de transtorno de ansiedade. PENSAMENTOS SOMBRIOS O psiquiatra admite que não é simples comparar o estado comportamental de um camundongo ao que chamamos de depressão nos seres humanos. Afinal, não dá para imaginar um animal deprimido, incapaz de sair da toca, atormentado por dúvidas e medos, perdendo o interesse pela comida e acalentado pensamentos sombrios de autodestruição. Mas por mais que a comparação seja absurda, o cérebro deles é muito parecido com o nosso, muitos circuitos neurais são muito parecidos e alguns genes relacionados à serotonina são absolutamente idênticos. “Podemos demonstrar que alterações em seu comportamento têm certa semelhança com as oscilações de humor de uma pessoa deprimida”, explica o psiquiatra. Gingrich pensou que, talvez, os camundongos ansiosos sofressem por causa da alteração genética. Então repetiu o experimento, desta vez administrando Prozac aos camundongos saudáveis quando eles ainda eram filhotes. Quando ficaram adultos, foram submetidos ao teste do stress. Os resultados dos dois experimentos foram publicados em 2004. “Eles realmente desmoronaram”, conta Gingrich. “Ocorreu alguma coisa no modo como os circuitos cerebrais se formaram e ela foi causada pelo antidepressivo.” É claro que a constatação desses efeitos em roedores está muito longe de demonstrar que o mesmo acontece em humanos, mas o objetivo desses estudos é pesquisar problemas potenciais e levantar questões. Sem dúvida, o trabalho de Gingrich é perturbador e joga forte suspeita sobre a segurança dos antidepressivos em crianças e adolescentes. Outra evidência preocupante veio do pediatra Tim Oberlander, da Universidade da Colúmbia Britânica, Canadá. Ele demonstrou que bebês expostos aos ISRS ainda no ventre da mãe são menos sensíveis à dor. Ninguém ainda conseguiu estabelecer uma relação entre esse achado e os de Gingrich, exceto a de também levantar suspeitas sobre os efeitos dessas drogas no cérebro em desenvolvimento. Em janeiro de 2003, o FDA relatou que crianças que tomaram Prozac por 19 semanas ficaram 2,5 cm abaixo da média e com cerca de 1 kg a menos que as que receberam placebo. “Não sabemos se é um efeito temporário ou se pode se tornar mais acentuado com o passar do tempo”, escreveu na Science o farmacologista Thomas Laughren, que coordena o serviço de avaliação de psicofármacos do FDA. “Esse é um dos problemas do uso de qualquer medicamento em crianças: não sabemos quais os riscos a longo prazo.” Apesar de todas essas evidências, muitos psiquiatras acreditam que os antidepressivos fazem mais bem do que mal para as crianças e adolescentes que sofrem de depressão. Como Graham Emslie, o psiquiatra do Texas, Harold Koplewicz, da Universidade de Nova York prescreve os ISRS há mais de uma década. “Fui provavelmente o primeiro médico a fazer uso dessas drogas em pediatria”, diz. Segundo ele, até há poucos anos a maioria dos psiquiatras ainda achava que a psicoterapia era a melhor intervenção para esse tipo de paciente, mas essa idéia vem mudando rapidamente. Koplewicz defende sua postura com base no que viu em adolescentes deprimidos e não tratados. “Depois de um único episódio de depressão, a probabilidade de outro é de 60%. Se tiverem dois, o risco do terceiro é de 90%. Além disso, as crises subseqüentes são mais difíceis de tratar”, explica o psiquiatra. PAPEL DO GLUTAMATO Algumas evidências mais recentes apóiam a opinião de Koplewicz. Na tentativa de descobrir como os antidepressivos funcionam nos jovens, o psiquiatra David Rosenberg, da Universidade Estadual Wayne, está usando técnicas de imageamento cerebral nesse tipo de paciente. “Observamos alterações incríveis na química cerebral”, diz Rosenberg. Mas não exatamente as que os críticos esperavam. Sua pesquisa concentra-se no neurotransmissor glutamato. “O glutamato funciona como uma espécie de interruptor de luz”, explica. “Se a serotonina fosse a iluminação da sala, o glutamato seria o interruptor que liga e desliga a serotonina.” -Rosenberg descobriu que a depressão está relacionada a níveis mais baixos de glutamato em certas partes do cérebro. E o efeito dos antidepressivos é evidente: depois do tratamento, o glutamato volta ao nível normal e os sintomas da depressão diminuem. “Quando corretamente prescritos, os antidepressivos fazem mais bem do que mal”, diz. Mais importante ainda, o imageamento cerebral realizado por Rosenberg mostrou que a depressão sem tratamento consome partes importantes do tecido cerebral. “Em adultos, quanto maior a duração da doença, menos substância cinzenta encontramos em áreas como amígdala, hipocampo e lobo temporal”, explica. Todas essas regiões estão associadas ao pensamento e ao aprendizado. Resultados preliminares sugerem que o mesmo ocorre em crianças e adolescentes. Segundo Rosenberg, os benefícios superam o prejuízo potencial somente quando esses medicamentos são prescritos corretamente. Isso é particularmente problemático em crianças e adolescentes, nos quais o diagnóstico é uma tarefa difícil para o médico. “Principalmente na puberdade, quando o organismo está imerso em hormônios”, acrescenta Kople-wicz. Adultos deprimidos geralmente reconhecem que têm um problema e querem resolvê-lo. Crianças e adolescentes, porém, dificilmente pedem para ir a um psiquiatra; precisam ser convencidos ou de alguma forma atraídos para o consultório. Chegar lá, entretanto, resolve apenas parte do problema. A maioria dos médicos não está capacitada para trabalhar com crianças. Por outro lado, clínicos gerais e pediatras - que são os que geralmente prescrevem essas drogas - não têm experiência suficiente com transtornos de humor. Muitas vezes, o diagnóstico é resultado de uma série de tentativas e erros. Tenta-se determinado medicamento; se não funcionar, escolhe-se outro e assim sucessivamente, até encontrar algum que faça o efeito desejado. DECISÃO MÉDICA Pacientes como os de Koplewicz e de Emslie, os primeiros a fazer uso continuado, desde criança, dessas drogas, são cobiçados pelos pesquisadores que querem estudar efeitos a longo prazo. Se esses indivíduos tornaram-se adultos sem grandes problemas psíquicos, então talvez toda a preocupação tenha sido inútil. Emslie ainda acompanha alguns dos pacientes aos quais ele deu antidepressivos pela primeira vez há 15 anos. Embora não sejam examinados rigorosamente, o médico acredita, com base numa avaliação geral, que eles parecem bem. “Não há características flagrantes, não encontramos evidência de problemas no desenvolvimento”, diz. No entanto, se essas drogas causam alterações sutis, mas importantes, ele jamais terá condições de identificá-las. Para ter certeza de que elas são saudáveis, seria necessário comparar os indivíduos com um grupo-controle adultos, em condições semelhantes, que não tomaram antidepressivos na infância. Também é possível que esses pacientes estivessem bem pior se não tivessem sido medicados quando mais jovens. Mas, de novo, sem um grupo-controle é impossível saber. O tema é de difícil abordagem: não seria ético negar medicamentos potencialmente úteis a crianças que precisam deles, nem administrá-los a crianças saudáveis. Emslie acredita que o uso de antidepressivos em cérebros jovens poderia realmente prejudicar o desenvolvimento de circuitos neurais envolvidos. “Claro que é possível influenciar, nas fases iniciais da vida, o modo como esses circuitos se formam. E, nas crianças, é possível que os efeitos colaterais não sejam os mesmos observados nos adultos”, argumenta o psiquiatra. Estudo realizado na Universidade de Pittsburgh, publicado em abril deste ano, agitou novamente o debate. Os pesquisadores revisaram 27 estudos sobre o efeito dos antidepressivos ISRS em crianças e adolescentes e concluíram que os benefícios superam os riscos. O passo seguinte foi pedir ao FDA que reconsiderasse a advertência sobre o uso de antidepressivos nessa população. O órgão americano, no entanto, não se pronunciou. Sem dúvida, a discussão e a polêmica ainda estão longe do fim. Enquanto isso, alguns médicos, como Emslie, continuarão a prescrever ISRS para crianças porque julgam não haver opção melhor. Depressão sem tratamento é um flagelo que aflige não apenas os jovens, mas também pais, irmãos, professores e amigos. Ela transforma a infância numa sombria batalha interior pela sobrevivência. Nem só os psiquiatras defendem a continuidade do uso desses medicamentos; muitos de seus pacientes e dos pais deles também buscam o tratamento farmacológico. “Parece que o impacto da depressão, até onde podemos julgar, é maior que o impacto do tratamento”, afirma Emslie. Koplewicz concorda. “Neste momento o melhor tratamento para adolescentes são fármacos da família do Prozac”, conclui. CONCEITOS-CHAVE Entre as décadas de 80 e 90, a prescrição de antidepressivos para crianças e adolescentes triplicou, embora seus efeitos no cérebro em desenvolvimento não fossem conhecidos. Atualmente, muitos especialistas afirmam que pacientes conseguem alívio a curto prazo; mais tarde, porém, podem desenvolver outros problemas psíquicos. O psiquiatra Amir Raz, da Universidade McGill, Montreal, por exemplo, acredita que o uso de inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) por jovens pode alterar a função cerebral de forma imprevisível. Ação de antidepressivos ISRS, como o Prozac, popularizado nos anos 80, prolonga efeitos da serotonina, impedindo sua recapturação na fenda sináptica. Até pouco tempo acreditava-se que os circuitos do sistema nervoso central atingiam o desenvolvimento por volta dos 12 anos. Estudos recentes demonstraram alterações e remodelamentos no cérebro jovem até, no mínimo, os 25 anos. Técnicas de imageamento cerebral revelaram grande expansão da área que concentra o corpo celular dos neurônios durante a pré-adolescência. Já na puberdade, o cérebro descarta neurônios em desuso. Para o psiquiatra David Rosenberg, da Universidade Estadual Wayne, Estados Unidos, há mais vantagens que riscos na terapêutica quando a prescrição é correta. Ele argumenta que a depressão sem tratamento consome partes importantes do tecido cerebral associadas ao pensamento e ao aprendizado. SOB VIGILÂNCIA ALERTA NAS BULAS recomenda interromper tratamento no caso de agitação O uso de antidepressivos em pacientes com até 18 anos triplicou entre 1987 e 1996, depois dobrou em 2000, mas logo se estabilizou devido às suspeitas do aumento do risco de suicídio. Apesar da polêmica, porém, estudos demonstraram que essas drogas são eficazes no tratamento de crianças e jovens deprimidos. Em 2004, estudo financiado pelo Instituto Nacional de Saúde Mental dos Estados Unidos constatou que adolescentes tratados tanto com antidepressivos como com psicoterapia responderam melhor que os que receberam uma das opções isoladamente. Todos os tratamentos diminuíram o pensamento suicida, mas a combinação teve um efeito mais proeminente. No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária também emitiu alerta, em 2004, sobre os riscos de suicídio em crianças e adolescentes em uso contínuo de antidepressivos. Desde então, a bula dos medicamentos contém advertências sobre sinais, como nervosismo, agitação, mau humor e problemas de sono, que podem surgir ou se agravar durante o tratamento; nesses casos, recomenda-se que o médico interrompa o uso do remédio. COMUNICAÇÃO ENTRE NEURÔNIOS A serotonina (esferas vermelhas) é um neurotransmissor excitatório secretado pelos neurônios pré-sinápticos que se liga aos receptores (verde) dos neurônios pós-sinápticos. A resposta destes é influenciada pela quantidade de serotonina na fenda sináptica, bem como pelos tipos de receptores presentes. Os níveis de serotonina nas sinapses podem ser reduzidos por dois tipos de moléculas pré-sinápticas: os auto-receptores (laranja), que instruem a célula a inibir a produção do neurotransmissor, e os transportadores de recaptação (amarelo), que absorvem a serotonina. Vários antidepressivos, entre eles o Prozac, bloqueiam esses transportadores e, logo, aumentam a quantidade de serotonina na fenda sináptica. TRATAMENTO OU TRAUMA? O cérebro humano passa por diversos estágios de desenvolvimento, e compreendê-los é fundamental tanto para avaliações neuropsicológicas quanto para a escolha dos medicamentos que devem (e podem) ser ministrados. Em relação à pesquisa científica, entretanto, parece haver uma contradição: embora a puberdade seja reconhecida por especialistas como fase crucial no processo de maturação humana, o cérebro dos adolescentes é, em geral, menos estudado do que o de crianças e adultos. Sabe-se hoje que os processos fisiológicos que implicam a maturação das habilidades executivas só ocorrem no fim da adolescência, por volta dos 20 anos. Imagens obtidas por ressonância magnética funcional (fMRI) realizadas em cérebros adolescentes surpreenderam a psicóloga Beatriz Luna, diretora do Laboratório de Desenvolvimento Neurocognitivo da Universidade de Pittsburgh. Segundo ela, as áreas acionadas para determinadas funções (como a memória de trabalho) se alteram ao longo desses períodos – e muitas dessas transformações ainda são desconhecidas pela ciência. Além dos aspectos neurológicos envolvidos no uso de medicamentos por crianças e adolescentes, há também questões psíquicas a serem consideradas. O próprio uso da medicação continuada e sem acompanhamento psicológico adequado pode ser traumático e passar a ocupar lugares simbólicos, excessivamente importantes na vida do paciente, desencadeando, por exemplo, fantasias de autodepreciação. A droga pode desempenhar papéis variados no imaginário de cada família, sendo vista como um recurso necessário para lidar com a situação, estigmatizando a “insanidade” de um dos membros do grupo ou confirmando o fracasso de pais e filhos. PARA CONHECER MAIS A depressão em crianças e adolescentes e seu tratamento. Saint-Clair Bahls. Lemos Editorial, 2004. Antidepressant use in children, adolescents, and adults. Food and Drug Administration. Disponível em www.fda.gov/cder/drug/antidepressants/default.htm